Команда «КриоТехноМед» подготовила перевод заключительного отчета исследование эффективности применения общей гипотермии при инсульте – EUROHYP-1.
EUROHYP-1 – это первое Европейское мультицентровое, рандомизированное исследование эффективности применения общей гипотермии при инсульте по сравнению с общепринятой фармакологической методикой без применения гипотермии.
Мы бы хотели обратить Ваше внимание на то, что за период времени аналогичный исследованию эффективности общей гипотермии у больных с ишемическим инсультом EuroHyp1, команда «КриоТехноМед» проводила аналогичное исследование применения краниоцеребральной гипотермии (КЦГ) у пациентов с ишемическим инсультом. Кроме того что в отличие от результатов EuroHyp1, по результатам испытаний «КриоТехноМед» методика КЦГ показала свою действенность, выборка для исследования эффективности КЦГ была больше выборки для исследования эффективности общей гипотермии более чем в три раза.
Заключительный отчет – EUROHYP-1 (2018).
Заключительный отчет – EUROHYP-1 (Европейское мультицентровое, рандомизированное исследование сравнения эффективности «лучшего метода лечения плюс гипотермия» с «лучшим методом лечения без гипотермии» при остром ишемическом инсульте третьей стадии).
Резюме:
EuroHYP-1 было крупнейшим из когда либо проведенных в Европе исследований эффективности применения Терапевтической Гипотермии для пациентов после инсультов. Благодаря EuroHYP-1 гетерогенные подходы к терапевтическому охлаждению пациентов в сознании были объединены в уникальный протокол, принятый 63 известными инсультными центрами в 13 странах. Ведущие специалисты в области инсультов и клинической медицины Европы объединились с экспертами в биостатистике, знатоками правил проведения испытаний и анализа финансовых показателей лечения, а также амбициозными организациями, включая несколько небольших Европейских компаний, которые разработали инновационные охлаждающие технологии. Этот союз был организован с целью нетворкинга и получения научных доказательств эффективности терапевтической гипотермии с помощью рандомизированного немаскированного исследования третьей стадии. Первый пациент был зарегистрирован в Ноябре 2013 года в Германии. Вскоре после этого были получены данные исследований по противодействию инсультам нейротромбектомией, которые скомпрометировали оригинальный протокол клинических исследований EuroHYP-1, что замедлило привлечение новых пациентов. Потребовались некоторые исправления в «Протоколе клинических исследований 2015», открытие дополнительных локаций для изучения в Европе и дополнительное обучение персонала методикам охлаждения, чтобы работа могла быть восстановлена. Несмотря на несколько важных достижений, открытие новых локаций и привлечение пациентов продвигалось достаточно медленно. Главной причиной для этого была необходимость утверждать исследование почти в каждой из 13-ти участвующих стран двумя компетентными государственными органами: органом власти, ответственным за изобретения, и органом власти, ответственным за медицину. Кроме этого, необходимо было получить разрешения Этических комитетов во всех странах. Насколько нам известно, EuroHYP-1- это первое академическое исследование, которое принимало во внимание и медикаментозную и аппаратную терапию и проводилось компетентными государственными органами страны-спонсора этого исследования (Германией). Несмотря на это скорость набора пациентов не увеличивалась даже в локациях, где были получены разрешения. Причины кроются в новизне методики, обширного списка критериев исключения и трудность, и продолжительная длительность процедуры: процедура может занимать 20 часов и более, что делает вовлеченность пациента и процесс процедуры очень ресурсоемким. Нехватка персонала и необходимость проводить процедуру у больных в критическом состоянии в выходные и в ночную смену стали настоящим испытанием даже дня отделений неотложной медицины самого высокого уровня, которые обычно выполняют сложные терапевтические процедуры 2-3 часа.
Несмотря на трудности, связанные с медленным и ограниченным набором исследуемых, EuroHYP-1 удалось сделать огромный прорыв в понимании не только трудностей, сопряженных с этой новой технологией, но и решений, которые возможны, чтобы сделать методику гипотермии применимой для успешной эксплуатации в инсультных центрах. Детальное описание научных открытий, которые нам удалось сделать и необходимых путей инновации методики, предоставлено в следующих разделах данного отчета. Мы детально описали выявленные выводы и требования, которые необходимо будет удовлетворить для успешного проведения процедуры охлаждения.
Контекст Проекта и его Цели:
Социальное и экономическое бремя от инсультов огромно. Инсульт – вторая причина смертности в Европейском Союзе (ЕС) в количестве более чем 500 000 смертей ежегодно. Если соединить ЕС27, Хорватию, Исландию, Норвегию и Швейцарию, то количество инсультов в год в этих странах составляет ошеломляющие 1,9 миллионов в год (Источник: Eurostat). Из них 1,52 миллионов – это впервые зарегистрированные инсульты и 0,57 миллионов – рецидивные. Учитывая, что большинство случаев инсульта (80-85%) сопровождаются ишемией – мы имеем дело с 1,52 миллионами ишемических инсультов в год в Европе. Значит, основная доля бремени обусловлена именно ишемическими инсультами. Именно по этой причине EuroHYP-1 фокусируется на ишемических инсультах, чтобы решить эту самую насущную проблему.
Цели Проекта:
(1) Получить убедительные доказательства (Class I) эффекта мягкой гипотермии (34-35°C) у пациентов с острым ишемическим инсультом. Задача провести исследование с высочайшим уровнем стандартов по параметрам «дизайн» и «проведение» исследования.
(2) Эффективно делиться и распространять полученные в рамках исследования данные, для создания доказательных рекомендаций об эффекте (польза, бесполезность или вред) мягкой гипотермии (34-35°C) для пациентов с острым ишемическим инсультом в течение 6 часов с момента его начала.
(3) В случае положительных результатов, поддержать внедрение нового метода лечения во все регионы Европейского Союза (ЕС) а так же других регионах в мире путем развития и разработки методик и внедрения лучших наработок.
(4) Идентифицировать характеристики пациентов, принимающих участие в исследовании (пол, возраст, биохимические характеристики) с целью более точного прогноза пользы, бесполезности или вреда мягкой гипотермии для каждого пациента (34-35° C).
(5) Протестировать гипотезу о терапевтическом эффекте охлаждения (с помощью state-of-the-art imaging platform), которое сопровождается уменьшением объема инфарктной зоны, снижением отека мозга, замедлением скорости формирования гематомы у пациентов в том числе после тромболиза.
(6) Обосновать неопровержимыми и достоверными доказательствами несколько теорем о положительном эффекте охлаждения путем анализа повреждений головного мозга и биомаркеров воспаления. Важно отметить, что эти биомаркеры будут изучены в тесном сотрудничестве с с инновационно-ориентированными малыми и средними предприятиями ЕС.
(7) Выявить фармако-экономическое влияние терапевтического охлаждения на процесс лечения. В особенности, экономический анализ позволит рассмотреть гипотезу о том, что несмотря на более высокую стоимость лечения в острый период, терапевтическая гипотермия способна снизить общую стоимость лечения за счет сокращения сроков лечения и реабилитации.
(8) Внедрение методик охлаждения, разработанные малыми и средними исследовательскими предприятиями ЕС. Главной поставленной задачей является создание инновационной платформы, которая позволит и дальше развивать, и улучшать технологии охлаждения.
Результаты Проекта:
После 52 месяцев на протяжении которых производился набор пациентов, в марте 2018г. набор был закрыт после участия 98 пациентов. 49 пациентов прошли процедуру гипотермии, другие 49 – стандартное лечение без гипотермии. Четыре пациента вышли из исследования так как не проходили последующего лечения. Функциональный результат после 91 дня не различался у обеих групп (коэффициент отношения шансов, 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,48-2,13; p=0,97). Количество пациентов с одним и более серьезными побочными эффектами не различалось в группах (относительный риск, 1,22; 95% CI, 0,65-1,94; p=0,52). Основываясь на проведенном анализе для EuroHYP-1, нет оснований считать процедуру мягкой терапевтической гипотермии не безопасной.
1.
Процедуры компьютерной томографии и ядерного магнитного резонанса проводились при прибытии пациента в больницу до рандомизации для исследования и на следующей стадии через 24-48 часов после рандомизации и начала лечения. Эти данные были потом перенаправлены в аналитический центр и проверены на уровень объема инфаркта, степень инфаркта, наличие отека, присутствие закупоренных артерий и предынсультных симптомов (усыхание мозга, повреждение белого вещества) с использованием утвержденных методов и вслепую ко всем клиническим данным. Не было зарегистрировано никакой разницы в уровне объема инфаркта через 24 часа после рандомизации пациентов на группы с гипотермией и без нее. Исследования биомаркеров, которые проводились, основываясь на образцах, полученных от 54 пациентов не показали кардинального эффекта гипотермии на уровень нарушений в гемато-энцефалическом барьере или в сердечной возбудимости.
Однако, уровни некоторых маркеров, например, воспаления и иммунитета (IL-6, CRP или PCT) были выше нормы после 24 часов в группе лечения. Одновременно наблюдаемое снижение уровня глиофибриллярного кислого белка через 72 часа может быть подтверждением более благоприятного результата лечения мозга при применении терапевтической гипотермии. Показатели EQ5D – включая пациентов со смертельным исходом (уровень 0) – не выявили кардинальной разницы (относительный риск 1.10 95% CI [-0.2213; 0.1375] p=0.64). Когда мы анализировали информацию, предоставленную по визуальной аналоговой шкале, в группе лечения (39 пациентов), среднее значение составило 0.59 (0.44) по сравнению с 0.43 (0.42) в контрольной группе (n=42 пациентов) с небольшой разницей в значении p = 0.39.
Кроме очень ценного опыта и достигнутого благодаря четырем вспомогательным исследованиям (визуализация, биомаркеры, фармакоэкономические показатели/качество жизни, впечатления пациента/результаты анализа переносимости) прорыва в понимании гипотермии, одним из главных достижений была разработка и консолидация рекомендаций по предотвращению дрожи (основываясь на консенсусе, который был достигнут среди ведущих экспертов).
Рекомендаций по предотвращению дрожи EuroHYP-1 – документ, который был приготовлен после анализа переносимости и процесса проведения процедуры у 60 пациентов. Этот анализ выявил необходимость улучшить контроль дрожи – один из побочных эффектов терапевтической гипотермии, который необходимо совершенствовать, чтобы воспроизводить эффективное терапевтическое охлаждение. После тщательного анализа по нескольким параметрам, связанными с проведением процедуры и с применяемым протоколом по предотвращению дрожи и используя лучшие наработки ведущих мировых центров по гипотермии (не только при инсультах, но и после остановки сердца), рекомендаций по предотвращению дрожи EuroHYP-1 были сформированы и распространены. Рекомендации содержат в себе описание следующих стратегий: (1) превентивное использование фармакологических препаратов, по заранее определенному расписанию; (2) никакого охлаждения без контр-согревания; (3) начало охлаждения с хорошо переносимыми быстрыми перерывами; (4) адаптация / повышение температуры хладоносителя для пациентов с инсультом в сознании; (5) поэтапное уменьшение температуры тела с целью идентификации порога возникновения дрожи. Хотя все стратегии важны, нам удалось выявить, что температура хладоносителя является решающей в вопросе восприимчивости и переносимости процедуры пациентом. Обычно температура хладоносителя = 4 °C. Это очень низкая температура для пациентов в сознании. Новая рекомендованная температура = 12 °C и ее можно повышать до 18 °C в случае возникновения дрожи вместо всех других способов контроля, как например фармакологическое сопровождение.
Возможное влияние:
Исследование EuroHYP-1 добилось определенных научных достижений, однако из-за маленького размера выборки не удалось выяснить эффективность влияния методики на здоровье пациента. Прямое влияние на фармакоэкономические параметры так же не удалось выявить. Несмотря на это, косвенные результаты исследования очень важны, а именно прогресс достигнутый инновационно-ориентированными малыми и средними предприятиями ЕС, которые смогли усовершенствовать свои технологии охлаждения, а также выявить технологические решения для контроля дрожи. Компании, которые смогли извлечь пользу от кооперации с EuroHYP-1 приведены здесь (более подробная информация доступна на сайтах компаний): Braincool: www.braincool.eu, EMCOOLS www.emcools.au and Quickcool: www.quickcool.se.
По завершению 52 месяцев исследования среди 98 пациентов EuroHYP-1 не удалось продемонстрировать влияние терапевтической гипотермии на функциональные результаты лечения. Но этот факт сам по себе дает ответ на вопрос поставленный перед исследованием: терапевтическая гипотермия, применяемая в течении 24 часов с момента начала лечения и без продуманной стратегии контроля дрожи до настоящего момента, была недостаточно оптимизирована для успешного применения методики гипотермии.
Разработка рекомендаций по предотвращению дрожи EuroHYP-1 решила многие из выявленных проблем. Однако, когда эти выводы были получены в начале 2017г. изменение было внесено слишком поздно, чтобы существенно отразиться на результатах исследования. Терапевтическое охлаждение с помощью нынешних технологий остается очень сложной, ресурсоемкой процедурой, которая может быть упрощена только с внедрением новых инновационных технологий, например, технологий, которые совмещают инструментальное измерение наличия дрожи с процедурой охлаждения. Такой технологии на данный момент нет, однако компании работающие в этой области уже рассматривают возможность внедрения данной технологии. Для того чтобы открыть путь гипотермии для применения при инсультах, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы дать ответы на важные вопросы, а именно: (1) совместимость гипотермии с интервенционным методом лечения инсультов и тромбэктомией – это значит, что необходим очень тщательный и детальный анализ пациента с момента начала и до конца лечения в больнице, чтобы определить лучшие способы интеграции охлаждения в процесс лечения; (2) стоит рассмотреть возможность профилактического применение антибиотика для лечения инфекции; (3) для пациентов в сознании требуется применять более сбалансированные стратегии охлаждения и упреждающий контроль дрожи; это может улучшить показатели лечения (согласно рекомендациям по предотвращению дрожи EuroHYP-1 и экспертов по гипотермии из ЕС и США); (4) основываясь на результатах EuroHYP-1, нам кажется, что необходимая температура охлаждения должна быть в пределах 34.5-35.5 °C по сравнению с принятыми ранее 34-35 °C, так как только 31% из 49 пациентов у которых проводилась процедура гипотермии была понижена температура до уровня, обозначенного в протоколе исследования ≤35.0°C в течении 6 часов и более во время периода активного охлаждения; нарастающая необходимость в тромбэктомии, которая очень эффективна и доказала свою осуществимость и действенность, по сравнению ограничениями терапевтического охлаждения, говорит о том, что необходим абсолютно новый подход к охлаждению и, возможно, гораздо более раннее начало процедуры охлаждения до момента госпитализации (в машинах неотложной скорой помощи), при условии что диагноз инсульта будет определён к этому времени; более раннее начало охлаждения в тот момент, когда пациент оказывается в машине скорой помощи, может быть решением проблемы пересечения с процедурой тромбэктомии, так как тромбэктомию необходимо инициировать как только пациент попал в клинику, так как заблаговременное охлаждение до момента госпитализации может позитивно повлиять на сохранение тканей мозга. При этом, такая процедура до момента госпитализации может потребовать существенных технологических улучшений и изменений в клинической практике, включая вопрос диагностики инсульта в момент начала транспортировки пациента в клинику.
Список материалов: www.eurohyp1.eu
С оригиналом на английском языке можно ознакомиться по ссылке: https://cordis.europa.eu/project/rcn/102106/reporting/en