Первое десятилетие ХХI века справедливо можно назвать периодом ренессанса гипотермии, а причиной возвращения ТГ в клиническую практику явилось признание факта того, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные средства и методы нейропротекции.
Пожалуй, первые утверждения о необходимости применения ТГ в составе мероприятий при проведении сердечно-легочной реанимации в связи с высокой их эффективностью прозвучали в Рекомендациях Международного Комитета Взаимодействия по Реанимации (ILCOR, 2003). Базируясь на результатах крупных рандомизорованных многоцентровых исследований эффективности терапевтической гипотермии у больных, переживший глобальную ишемию, выполненных в последние 15-20 лет и убедительно показавших развитие нейропротективных эффектов при понижении температуры тела до 32-34°С, побудили Европейский Совет по реанимации внести в Рекомендации по проведению реанимационных мероприятий (Euroreanimation-2010) ТГ, как дополнительный метод, существенно снижающий смертность и улучшающий неврологический статус у больных после тотальной остановки кровообращения.
В частности, в Разделе 1 Euroreanimation-2010 «Общие положения» сказано: «Данные исследований на животных и у людей указывают на то, что гипотермия обладает нейропротекторным действием и улучшает исходы после периода глобальной церебральной гипоксии/ишемии». Там же отмечено, что «на сегодняшний день отсутствуют фармакологические средства с доказанным эффектом нейропротекции после СЛР». Однако, еще за 5 лет до этого в Рекомендациях Euroreanimation-2005 было указано, что место ТГ в составе СЛР не определено.
В Рекомендациях Американской Ассоциации Кардиологов (American Heart Association-2010) также наметился прогресс в понимании роли своевременно проведенной ТГ у больных после остановки сердца, что проявилось в появлении рекомендации по проведению обязательного нейромониторинга у больных, которым был проведен 24-х часовой сеанс ТГ, не менее чем в течение последующих 72-х часов для определения уровня сохранности нейрональной активности, поскольку эффекты охлаждения способны существенно повысить выживаемость нейронов.
Американское общество гипотермической медицины (American Society of Hypothermic Medicine, ASHM, 2012) на официальном сайте разместило информацию, в которой общее охлаждение рассматривается как метод лечения, основанный на контролируемом понижении температуры тела. Декларируется, что ТГ должна быть использована в комплексной терапии пациентов после сердечно-легочной реанимации, поскольку этот метод лечения способен снизить летальность пациентов на 35% и увеличить шанс хорошего неврологического исхода на 39%. Кроме того, в ASHM считают, что существуют доказательства того, что гипотермия может быть полезна при ишемических инсультах, тяжелых черепно-мозговых травмах и нейрогенной лихорадке.
В тоже время, единого мнения о необходимости применения ТГ при ОНМК и нейротравме не сложилось, что связано с недостаточным объемом проведенных исследований. Однако, учитывая тревожную перспективу значительного повышения частоты случаев ОНМК в мире, Рабочей группой по гипотермии при Европейской сети исследования инсульта (EuroHyp), при участии Всемирной организации инсульта (World Stroke Organisation) и Европейской организации инсульта (European Stroke Organisation) в 2010 г. был проведен Европейский симпозиум по исследованиям гипотермии при инсульте (Брюссель).
Участники симпозиума приняли декларацию «Гипотермия при инсульте: призыв к действию 2010». В декларации отмечено, что решающее значение в борьбе с инсультом имеют программы научных исследований и разработки новых методов лечения, в том числе основанных на применении ТГ. Учитывая незначительную долю пациентов с ОНМК, которые могут получить наиболее эффективный вид терапии – тромболизис (не более 10%), авторы декларации считают, что целесообразно использовать ТГ, которая в последнее десятилетие рассматривается в качестве наиболее перспективного метода нейропротекции, обеспечивая защиту нейронов не только от последствий ишемии, но и реперфузии [25].
С целью получения объективных доказательств эффективности применения методик воспроизведения ТГ при острых нарушениях мозгового кровообращения, Европейская организация изучения гипотермии EuroHyp в июле 2013 г. приступила к организации III-ей фазы клинических исследований эффективности ТГ у больных с ишемическим инсультом в рамках Европейского многоцентрового, рандомизированного исследова-ния, рассчитанного на четыре года [2].
Руководство проектом осуществляют проф. Jurgen Schuttler и проф. Stefan Schwab (ФРГ) на основании контроля выполнения тщательно проработанных протоколов исследования. Для проведения многоцентровых исследований Евросоюзом выделено 11 млн. € и в нем участвуют более 60 университетских клиник 25-ти стран Европы, перед которыми стоит задача в период до конца 2017 г. включить в протокол не менее 1500 пациентов. Пресс-релиз проекта опубликован на официальном сайте организации (www. EuroHyp-1).
В Рекомендациях Европейского Совета по реанимации пересмотра 2015 г. (Euroreanimation-2015) несколько изменилось отношение к ТГ. Не оспаривая значения известных фактов о нейропротективных эффектах, развивающихся при понижении температуры мозга, особое значение в них было уделено роли лихорадки в увеличении смертности и тяжести течения заболевания у пациентов, находящихся в критических состояниях. В этом смысле ТГ предлагают рассматривать, как методику целевого управления температурой тела, поддерживая её в диапазоне 32-36°С. Предпочтения в применении ТГ отдаются поддержанию нормотермии у лихорадящих больных. Более того, в рекомендациях указано, что у пациентов после СЛР, охлажденных до 36°С или до 33°С исходы заболеваний являются схожими.
В свою очередь Рекомендации Американской Ассоциации Кардиологов также пересмотра 2015 г. (AHA-2015) определяют место ТГ как методики активной профилактики повышения температуры тела, поскольку лихорадка может нанести пациенту вред и прямо связана с увеличением смертности и тяжести неврологических расстройств. Различия в Европейских и Американских Рекомендациях 2010 г. и 2015 г., казалось бы, свидетельствуют об определенном разочаровании в возможностях ТГ, поскольку подчеркивают значение именно целевого управления температурой тела в контексте коррекции лихорадочных состояний и плохо купируемой нейрогенной лихорадки. В основе произошедших изменений в отношении трактовки применения ТГ, повидимому, лежат осложнения, свойственные общему охлаждению организма, а также методические трудности ведения пациентов во время понижения температуры тела и последующего согревания. Антагонизм между сравнительно высокой степенью риска получения определенного объема осложнений при общем охлаждении и возможностью достижения достаточно выраженных эффектов нейропротекцией свойственен всей истории применения гипотермии, начиная с середины ХХ века, что проявлялось в периодах практически полного отказа от методики и, напротив, увлечения применением ТГ при разных патологических состояниях.
Те же тенденции просматриваются и в отечественной медицине. Так, на V-ом Съезде нейрохирургов РФ (2009) были приняты Клинические рекомендательные протоколы Ассоциации Нейрохирургов России, в которых общая ТГ (32-35°С) при инсультах и ней- ротравме отнесена в разряд необходимых методов лечения наравне с контролем ВЧД и респираторной поддержкой (Клинические протоколы, Приложение №9).
Позднее в Клинических рекомендациях «Лечение пострадавших с тяжелой ЧМТ», утвержденных на XXXIX Пленуме Правления Ассоциации нейрохирургов России (Казань, 27.11.2014), применение ОТГ при тяжелых ЧМТ выделено не как «стандарт» или «рекомендация», а как «опция», то есть как мероприятие, которое может быть полезным в отдельных клинических случаях.
Иначе говоря, применение ТГ может быть осуществлено, во-первых, специалистом владеющим методикой, то есть прошедшим специальную подготовку, и, во-вторых, в клинике, имеющей соответствующее оборудование, обеспечивающее максимальный уровень безопасности проведения процедуры. Учитывая, что образовательные программы в курсе постдипломной подготовки специалистов по проблеме применения ТГ разработаны и внедрены только в Российском университете дружбы народов на кафедре анестезиологии и реаниматологии, а специальным оборудованием (аппараты для индукции терапевтической гипотермии) оснащены менее 1% ЛПУ РФ3, рекомендации носят и вовсе гипотетический характер, впрочем, отдавая дань мировым тенденциям развития практики терапии неотложных состояний.
В указанных рекомендациях, ТГ рассматривают по существу, как методику лечения внутричерепной гипертензии, подчеркивая, что общее охлаждение (33-34°С) может сопровождаться серьезными осложнениями.
В Клинических рекомендациях по лечению «сложных» аневризм головного мозга (утверждены на Пленуме Правления Ассоциации нейрохирургов России, 14.10.2015, Красноярск) при выполнении реваскуляризирующих операций, являющихся «стандартом», рекомендовано применение интраоперационной умеренной гипотермии (не ниже 33-34°С) без детализации особенностей методики.
Общеизвестная патогенетическая роль лихорадочных состояний в прогнозе течения и исходов заболеваний у больных с тяжелой церебральной патологией нашла своё отражение в «Клинических рекомендациях по использованию многокомпонентного мониторинга при интенсивной терапии пациентов с заболеваниями и травмами головного мозга».
В частности, у больных с острым повреждением головного мозга рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг температуры тела, а для дифференциальной диагностики между лихорадкой инфекционного и центрального генеза следует использовать инвазивный температурный мониторинг. При отсутствии возможности имплантировать температурный датчик, для приблизительной оценки температуры мозга можно использовать измерение ядерной температуры. Данным положениям соответствует «сильная рекомендация» при «низком качестве доказательств». Там же указано, что при проведении терапевтической гипотермии рекомендуется использовать почасовой мониторинг мышечной дрожи.
«Сильная рекомендация» подчеркивает значение температурного мониторинга, а «низкое качество доказательств» связано с тем, что измерение ядерной температуры не дает представлений об истинных изменениях температуры мозга.
В частности, в ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что в остром периоде поражения головного мозга церебральная температура практически всегда выше, чем температура теплового центра организма [26], а при достижении, например, значений ректальной температуры у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) до 38°С, температура мозга оказывается выше 39°С [27]. В области повреждения мозга формируются очаги с предельно высоким теплообразованием – до 41°С, превышая базальную температуру.
Вызывает сожаление, что авторы рекомендаций, отдавая должное патогенетиче- ской роли лихорадки, не учли возможность использования неинвазивного измерения температуры головного мозга с помощью метода СВЧ-радиотермометрии, разработанного в России и широко апробированного в экспериментальных и клинических исследованиях.
Необходимость расширения областей применения ТГ подчеркивают известные данные о крайне негативных последствиях развития пиретических состояний у больных с церебральными катастрофами. Инфекционная лихорадка существенно ухудшает неврологический прогноз у больных ишемическим инсультом, повышает смертность в 2-2,2 раза, а нейрогенная лихорадка плохо поддается антипиретической терапии, что подразумевает проведение температурного менеджмента (поддержание базальной нормотермии), который наиболее эффективен при применении ТГ. [28]
В большом рандомизированном исследовании при анализе влияния лихорадки на тяжесть течения инсультов и ЧМТ у 4295 пациентов было обнаружено, что в группах больных, у которых повышение температуры тела достигало 38,5-39°С летальность составила 16,3%, при температуре тела выше 39°С – 28,7%, тогда как при температуре тела
ниже 38,4°С – 7,8%. [29]
В другом крупном исследовании при анализе исходов ишемических и геморрагических инсультов у 2931 пациентов было выявлено, что подъем температуры тела выше 37°С в первые сутки мало значимо сказывается на исходах заболевания, тогда как лихорадка в последующие вторые-третьи сутки является предиктором плохого прогноза к 90-му дню болезни. Существенно, что у лихорадящих больных снижается эффективность тромболитической терапии и фармакологической нейропротекции. [30]
При нейротравме и инсультах не менее чем у 32% пациентов с базальной нормотермией развивается скрытая церебральная гипертермия. [31]
Весьма важно, что в области «полутени» при ОНМК температура ткани мозга значительно повышается, а у лихорадящих больных она поднимается выше температуры теплового центра организма. [32]
В отсутствии объективной оценки температуры мозга церебральная гипертермия оказывается не обнаруженной, не до оценённой и остается вне стратегии проводимой терапии.
Составить мнение о температуре мозга у больных с церебральной патологией на основании измерения температуры в отделах теплового центра организма оказывается малопродуктивным. Использование имплантируемых в мозг температурных датчиков остается ограниченным и доступно только у нейрохирургических больных. Кроме того, температура мозга в различных отделах существенно отличается, то есть оценить изменения температуры с помощью имплантированного датчика можно только применительно к ткани в области имплантации.
В последние годы активно развивается методика не инвазивной термометрии головного мозга с помощью протонной ЯМР-спектроскопии.[33] Результаты экспериментальных и клинических исследований показали тесную корреляцию полученных данных с данными, зарегистрированными имплантированными термодатчиками у больных с нейротравмой. Однако ЯМР-спектроскопия достаточно сложная и дорогая в использовании методика. Кроме того, динамический температурный мониторинг с её применением практически не возможен. В большой степени эти недостатки компенсирует методика СВЧ-термометрии глубоких тканей.
Современные методики терапевтической гипотермии
Аппаратная терапевтическая гипотермия