Аннотация:
Мы оценили целесообразность ранней терапевтической и длительной мягкой гипотермии (МГ) у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) высокой степени тяжести. Ретроспективное пилотное исследование было проведено для пациентов с САК тяжелой степени в двух университетских больницах с марта 2015 года по декабрь 2018 года. У пациентов применяли МГ сразу после микроспиральной эмболизации и поддерживали их целевую температуру 34-35°C в течение 5 дней. Для изучения эффективности МГ был использован дизайн с сопоставимой контрольной группой в соотношении 1:2. Первичной целью была оценка тяжелых функциональных исходов обеих групп при выписке, определяемых по модифицированной шкале Рэнкина в 4-6 баллов. Вторичной целью была оценка эффекта МГ на смертность и тяжелый сосудистый спазм. Для выявления соответствующих факторов риска исходов был проведен бинарный логистический регрессионный анализ. Всего было включено 54 пациента (18 с лечением МГ и 36 без лечения МГ). Тяжелый функциональный исход был значительно ниже у пациентов с САК тяжелой степени с применением МГ (n = 7, 38,9%), чем у пациентов без МГ (n = 25, 69,4%; p = 0,031). У пациентов, получавших МГ, смертность и тяжелый сосудистый спазм встречались реже, хотя разница не была статистически значимой. Бинарный логистический регрессионный анализ показал, что ранняя и длительная МГ (отношение шансов [ОШ] = 0,156, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,037-0,644) и тяжелый сосудистый спазм (ОШ = 5,593, 95% ДИ: 1,372-22,812) были факторами риска тяжелых функциональных исходов. Данное исследование показывает потенциальный терапевтический эффект раннего и длительного лечения МГ у пациентов с САК тяжелой степени. В будущем необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование с большим числом пациентов.
Вступление
Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (САК) остается наиболее опасным для жизни неврологическим проявлением. На долю САК приходится ∼5% всех инсультов (Nieuwkamp et al., 2009). К 2010 году его глобальная заболеваемость снизилась с 10,2 случаев до 6,1 случаев на 100 000 человеко-лет с 1980 года (Etminan et al., 2019). Однако после инсульта со временем могут возникнуть различные осложнения. В течение 72 часов после кровотечения раннее повреждение мозга (РЧМТ) становится главной проблемой. В настоящее время лечение направлено на снижение повышенного внутричерепного давления (ПВЧД) и повышение церебрального перфузионного давления (ЦПД).
После этого отсроченная церебральная ишемия (ОЦИ), вызванная в основном церебральным сосудистым спазмом, становится главной проблемой для клиницистов (Foreman, 2016). Анатомически САК означает утечку крови в пространство спинномозговой жидкости, окружающее церебральные артерии, что вызывает постоянное воспаление вокруг них. Поэтому сосудистый спазм в относительно крупных церебральных артериях может возникнуть не сразу после САК, а через некоторое время. РЧМТ и ОЦИ тесно связаны друг с другом. В одном из исследований сообщалось, что инотропная поддержка сердца улучшила церебральный кровоток (ЦК), вызванный РЧМТ, что привело к уменьшению ОЦИ и улучшению неврологических исходов (Mutoh et al., 2017). Таким образом, РЧМТ постепенно становится терапевтической целью в медицине для уменьшения ОЦИ после САК (Mutoh et al., 2017).
Прогноз для пациентов с САК в значительной степени зависит от тяжести заболевания на момент поступления. Хотя на долю САК высокой степени тяжести приходится ∼20-30% всех случаев САК, смертность при ней достигает 45-60%, даже если аневризмы успешно лечатся (Seule et al., 2009; Zheng et al., 2019). В дополнение к традиционным методам лечения, таким как спиральная эмболизация и хирургическое клипирование, необходимо эффективно лечить повреждения мозга, вызванные САК. Терапевтическая гипотермия становится все более актуальной у пациентов с САК в ожидании неврологического восстановления и благоприятного прогноза.
Экспериментальное исследование in vivo показало, что мягкая гипотермия (МГ) может снижать уровень реактивных форм кислорода и активировать апоптоз, тем самым защищая от повреждения мозга, вызванного кровотечением (Lv et al., 2016). Известно, что МГ также безопасна для применения при САК тяжелой степени. Однако его клиническая эффективность остается спорной, хотя МГ в целом эффективен при сердечно-легочной реанимации (Arrich et al., 2012). Мы считаем, что значительная неоднородность исследований, например, начало и продолжительность лечения МГ, могла привести к противоречивым результатам у пациентов с САК низкой степени тяжести.
Экспериментальное исследование in vivo показало, что мягкая гипотермия (МГ) может снижать уровень реактивных форм кислорода и активировать апоптоз, тем самым защищая от повреждения мозга, вызванного кровотечением (Lv et al., 2016). Известно, что МГ также безопасна для применения при САК тяжелой степени. Однако его клиническая эффективность остается спорной, хотя МГ в целом эффективна при сердечно-легочной реанимации (Arrich et al., 2012). Мы считаем, что значительная неоднородность исследований, например, начало и продолжительность лечения МГ, могли привести к противоречивым результатам у пациентов с САК высокой степени тяжести.
Рекомендации о том, когда и как долго проводить МГ пациентам с САК тяжелой степени, до сих пор отсутствуют. Теоретически мы предположили, что начало лечения МГ как можно раньше после разрыва аневризмы и постоянное поддержание МГ в течение периода ПВЧД, а также периода РЧМТ может уменьшить неблагоприятные исходы у пациентов. Для подтверждения наших предположений мы проанализировали результаты лечения ранней и длительной МГ у пациентов с САК высокой степени тяжести, сосредоточив внимание на двух аспектах. Во-первых, мы лечили пациентов с МГ в течение 8 часов после появления симптомов. Пациенты с САК тяжелой степени имели лучший прогноз, когда среднее время от начала симптомов до МГ составляло 10 часов (Choi et al., 2017).
Таким образом, мы индуцировали МГ менее чем через 8 часов после появления симптомов. Во-вторых, в отличие от предыдущих исследований (Smrcka et al., 2005; Anei et al., 2010; Choi et al., 2017), мы проводили МГ в течение 5 дней. После появления симптомов нейромониторинг пациентов с САК показал снижение средних значений ВЧД в течение 72 часов, а затем их повторное увеличение к 120 часам (Helbok et al., 2015). Таким образом, мы поддерживали МГ до 5 дней, чтобы уменьшить ЦК, вызванное повышением ВЧД. Учитывая эти два соображения, мы провели пилотное исследование, чтобы определить, может ли ранняя и длительная МГ улучшить прогноз для пациентов с САК низкой степени тяжести.
Материалы и методы
Участники
Ретроспективное пилотное исследование было проведено на пациентах с САК, посетивших две университетские больницы в период с марта 2015 года по декабрь 2018 года. Критерии включения: (1) возраст 18-70 лет; (2) спонтанная САГ вследствие разрыва аневризмы; (3) ранняя и длительная МГ в течение 5 дней, начатая в течение 8 часов после появления симптомов, а также время, затраченное на устранение разрыва аневризмы; (4) пациенты, которым была проведена катушечная эмболизация; и (5) САГ низкой степени тяжести при поступлении, определяемая оценкой по шкале Ханта и Хесса от 4 до 5 или модифицированной шкале Фишера от 3 до 4 (Kim et al., 2018).
Критерии исключения: (1) пациенты с нарушением рефлексов ствола мозга, таких как зрачковый световой рефлекс и корнеальный рефлекс, (2) неаневризмальная САК или ангиограмотрицательная САК, (3) пациенты с синдромом системного воспаления или сепсисом при поступлении, (4) повышенная склонность к кровотечениям, (5) пациенты, перенесшие хирургическое клипирование, и (6) пациенты, у которых симптомы, связанные с САК, начались в неизвестное время (Anei et al, 2010; Kuramatsu et al., 2015; Choi et al., 2017).
Для сравнения результатов в зависимости от ранней и длительной МГ у пациентов с САК тяжелой степени мы использовали метод сопоставимого контроля. Процедуры сопоставления проводились в соотношении 1:2 с учетом различных переменных, таких как исходное клиническое состояние, объем кровоизлияния, возраст пациента и основные заболевания (Kuramatsu et al., 2015). Мы сопоставили в общей сложности 36 пациентов из базы данных проспективного многоцентрового исследования под названием «Первое исследование Корейской ассоциации генетики инсульта» (https://1ksgh.org/) (Hong et al., 2022; Youn et al., 2022).
Результаты исследования.
Нашей основной целью было определить, может ли ранняя и длительная МГ уменьшить тяжелые функциональные исходы у пациентов с САК высокой степени тяжести. Наши дополнительные цели заключались в изучении различных эффектов МГ на смертность или тяжелый сосудистый спазм. Мы также оценили нежелательные явления, возникавшие при длительной МГ. Тяжелые функциональные исходы определялись как оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) 4-6 баллов при выписке (Choi et al., 2017). Мы ежедневно проводили транскраниальную допплерографию (ТКД) для выявления скорости кровотока, свидетельствующей о церебральном сосудистом спазме. Тяжелый вазоспазм подозревался, если скорость ТКД составляла >200 см/с в средней мозговой артерии или 85 см/с в базилярной артерии (Park et al., 2021).
При подозрении на тяжелый вазоспазм мы проводили визуализационные исследования, такие как компьютерная томографическая ангиография (КТА), магнитно-резонансная ангиография или церебральная ангиография для дальнейшего подтверждения тяжести вазоспазма. Тяжелый сосудистый спазм определялся как уменьшение диаметра артерии на ≥70% по сравнению с диаметром, измеренным при первоначальной визуализации (Park et al., 2021). В случае тяжелого вазоспазма нимодипин вводился внутриартериально. Процедура проводилась в ангиокабинете под местной анестезией. После подтверждения выраженности вазоспазма 1,5-3 мг нимодипина вводили через микрокатетер, установленный во внутренней сонной артерии, в течение 20-30 минут (Hejcl et al., 2017).
Мы регулярно проверяли КТА через 3, 7 и 14 дней после САК для выявления вазоспазма и его выраженности (Weir et al., 1978; Park et al., 2020, 2021). Мы рассмотрели неблагоприятные события, произошедшие в течение 7 дней после госпитализации (Choi et al., 2017). Мы использовали критерии предыдущего исследования, такие как брадикардия, гипотония, пневмония и электролитные нарушения, для определения каждого неблагоприятного события (Choi et al., 2017). Мы изучили клиническую информацию (например, пол, возраст, основные медицинские заболевания и курение), радиологическую информацию, лечение и неблагоприятные события (Jeon et al., 2012). Данное исследование было одобрено институциональными наблюдательными советами (IRB №№: 2016-31, 2018-6 и 2019-06) участвующих больниц. От пациентов или их законных представителей было получено информированное согласие.
Протоколы лечения и индукции гипотермии.
После того как при поступлении компьютерная томография подтвердила диагноз САГ, всем пациентам была проведена цереброваскулярная ангиография. После спиральной эмболизации аневризмы мы выполнили вентрикулярное дренирование. В отделении интенсивной терапии для контроляповышенного ВЧД использовался непрерывный поясничный дренаж. Для профилактики вазоспазма внутривенно вводили нимодипин (Samjin Pharmaceutical, Сеул, Корея) в дозе 20 мкг/[кг-ч] (Park et al., 2021). После фиксации разорвавшейся аневризмы мы индуцировали МГ с помощью поверхностных охлаждающих одеял, подключенных к аппарату гипер/гипотермии Medi-Therm® III MTA6900 (Gaymar industries, Inc., Orchard Park, NY, USA), и паховых, подмышечных и шейных пакетов со льдом (Seule et al., 2009).
Мы стремились к тому, чтобы температура была между 34°C и 35°C. Мы не снижали температуру тела <34°C, для контроля использовался катетер Фолея в мочевом пузыре. Пациентов МЗ седатировали с помощью мидазолама в сочетании с ремифентанилом для анальгезии (Choi et al., 2017).
Согревание проводилось медленно с целью не допустить повышения максимальной температуры более чем на 0,5°C в течение 24 часов (Kuramatsu et al., 2015; Mader, 2019). Переохлаждение обычно проводилось в течение 3-4 дней с использованием WarmTouch™ (модель 6000; Covidien, Mansfield, MA, США) или согревающего устройства Bair Hugger (модель 505/10; Augustine Medical, Inc., Eden Prairie, MN, США) (Wang et al., 2022). Пациенты, у которых по шкале Bedside Shivering Assessment Scale оценка дрожи была >1 балла, получали седативное лечение или инфузию петидина и мышечных релаксантов (Kuramatsu et al., 2015).
Статистический анализ
Дискретные и непрерывные данные представлены в виде числа (процент) и медианы (25-75% процентиль). Для сравнения дискретных и непрерывных переменных использовались критерий хи-квадрат или точный тест Фишера, а также парный выборочный Т-тест, соответственно. Для выявления значимых факторов риска исходов использовалась модель бинарной логистической регрессии. Статистические результаты описаны в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ). p-значение <0,05 считалось статистически значимым. Все статистические анализы проводились с использованием SPSS V.19 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
Результаты
Пациенты, включенные в исследование
В исследование были включены 54 пациента с САК тяжелой степени. Среди них 18 получили раннюю и длительную МГ, в то время как 36 из них ее не получали. Средний возраст между пациентами получившими процедуру МГ и контрольной группой существенно не отличался (57,0 ± 8,8 лет для пациентов с МГ против 56,9 ± 12,7 лет для пациентов без МГ, p = 0,993). Клинические переменные, такие как гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия и курение, также существенно не отличались между двумя группами. Большинство церебральных аневризм локализовались в переднем отделе кровообращения. Между двумя группами не было существенной разницы в уровне гемоглобина или насыщения артериальной крови кислородом (SaO2), за исключением температуры тела.
Факторы риска при тяжелых функциональных исходах
У пациентов с САК тяжелой степени, не получавших МГ, частота тяжелого вазоспазма (n = 17, 47,2%) и смертность (n = 10, 27,8%) были выше, чем у пациентов, получавших МГ (тяжелый вазоспазм, n = 6, 33,3%; смертность, n = 3, 16,7%). Однако их различия не были статистически значимыми. Тяжелые функциональные исходы у пациентов с САК высокой степени тяжести, получавших МГ, значительно уменьшились (n = 7, 38,9%) по сравнению с пациентами, не получавшими МГ (n = 25, 69,4%; p = 0,031). Количество пациентов без лечения МГ было следующим: оценка mRS 1, n = 1 (2,8%); оценка mRS 2, n = 3 (8,4%); оценка mRS 3, n = 7 (19,4%); оценка mRS 4, n = 7 (19,4%); оценка mRS 5, n = 8 (22,2%); и оценка mRS 6, n = 10 (27,8%).
В соответствии с оценкой по шкале mRS количество пациентов получивших МГ было следующим: оценка по шкале mRS 1, n = 2 (11,1%); оценка по mRS 2, n = 2 (11,1%); оценка по mRS 3, n = 7 (38,9%); оценка по mRS 4, n = 2 (11,1%); оценка по mRS 5, n = 2 (11,1%); и оценка по mRS 6, n = 3 (16,7%) (рис. 1). Бинарный логистический регрессионный анализ показал, что ранняя и длительная МГ (ОР = 0,156, 95% ДИ: 0,037-0,644) и тяжелый вазоспазм (ОР = 5,593, 95% ДИ: 1,372-22,812) были тесно связаны с тяжелыми функциональными исходами при выписке.
Нежелательные явления
Мы сравнили нежелательные явления между двумя группами в течение 7 дней после поступления. Мы наблюдали более выраженный озноб у пациентов с САК тяжелой степени, получавших МГ (n = 6, 33,3%), чем у тех, кто не получал МГ (n = 0, 0%; p < 0,001). Гипотония, как правило, чаще встречалась у пациентов с МГ (n = 4, 22,2%), чем у пациентов, не получавших МГ (n = 4, 11,1%), хотя их разница не была статистически значимой (p = 0,279). В двух группах не было существенной разницы в частоте возникновения пневмонии (с лечением МЗ, n = 8, 44,4%; без лечения МЗ, n = 17, 47,2%; p = 0,847). Однако один пациент умер в группе, получавшей лечение МГ, несмотря на то, что получал антибиотики. Другие переменные, такие как сердечно-сосудистые и электролитные нарушения, существенно не отличались между двумя группами.
Обсуждение
Наше пилотное исследование предполагает, что раннее и длительное лечение МГ может помочь уменьшить тяжелые функциональные исходы у пациентов с САК тяжелой степени, прошедшие терапию спиральной эмболизации. Несмотря на отсутствие значительных различий в благоприятных функциональных исходах у пациентов с САК высокой степени тяжести, оцениваемых по баллам mRS 0 и 2, лечение МГ значительно уменьшило количество пациентов с баллами mRS 4 и 5. В результате раннее и длительное лечение МГ может быть связано с благоприятным сдвигом mRS до 3 баллов, что указывает на то, что пациенты с САК тяжелой степени обретают возможность ходить с посторонней помощью.
До сих пор не определено, когда начинать лечение пациентов с САК высокой степени тяжести с помощью МГ. В прошлом многие исследования были посвящены терапевтической эффективности МГ. Впервые лечение МГ было опробовано при внутричерепном восстановлении аневризмы. При интерпретации результатов этого исследования следует проявлять осторожность из-за неоднородности различных исследований, включая различия в степени тяжести САК, использовании нейропротекторных препаратов и хирургических методов, которые могут повлиять на результаты исследования. Согласно Todd et al. (2005) интраоперационная гипотермия (33°C) не снижает продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, госпитализацию или смертность по сравнению с нормотермией (36,5°C) у пациентов с САК низкой степени тяжести, подвергшихся краниотомии.
И наоборот, мета-анализ, включающий только рандомизированные контролируемые исследования, показал, что интраоперационная гипотермия (32-35°C) может снизить смертность и уровень недееспособности в повседневной жизни у пациентов с Сак низкой степени, но не у пациентов с САК тяжелой степени (Li et al., 2016) Дополнительные нейропротекторные препараты во время временного клипирования не имеют связи с краткосрочными или долгосрочными неврологическими исходами (Hindman et al., 2010). На основании этих результатов можно сделать вывод, что интраоперационная гипотермия существенно не улучшает прогноз пациентов с САГ высокой степени тяжести.
Однако наши результаты показали, что ранняя и длительная МГ, начатая в течение 8 часов после появления симптомов, оказала терапевтический эффект у пациентов с САК тяжелой степени, подвергшихся спиральной эмболизации. Конечно, МГ во время эндоваскулярной эмболизации может иметь лучший эффект. Однако в реальности трудно проводить МГ во время проведения спиральной эмболизации. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения терапевтического эффекта от МГ у пациентов с САК низкой степени тяжести, подвергшихся катушечной эмболизации.
Неясно также, как долго следует продолжать МГ после САК. Choi et al. (2017) утверждают, что продолжение применения МГ в течение 48 часов снижает смертность и приводит к хорошему или умеренному функциональному исходу, хотя различия не были статистически значимыми. Anei et al. (2010) также сообщили, что поддержание МГ при температуре 34°C в течение 48 часов не улучшает неврологические исходы у пациентов с САК высокой степени тяжести. Эти данные свидетельствуют о том, что пациентам с САК тяжелой степени может быть полезно поддерживать МГ в течение хотя бы минимального периода ранней ЧМТ.
В период ранней ЧМТ наблюдаются многочисленные патофизиологические механизмы, включая повышение ВЧД и снижениецеребрального перфузионного давления (ЦПД), нарушение церебральной ауторегуляции, разрушение гематоэнцефалического барьера, отек мозга, окислительный стресс, дисфункцию митохондрий, эксайтотоксичность и активацию микроглии (Rass and Helbok, 2019). ВЧД у пациентов с САК слабой степени тяжести снижается до 72 часов. Затем оно снова повышается до 5 дней после инсульта, в отличие от восстановления метаболического расстройства мозга в течение 24 часов и гипоксии мозговой ткани в течении 48 часов (Helbok et al., 2015). Интерлейкин-6 также постепенно снижается через 72 часа.
Однако он снова повышается через 72 часа у пациентов с отсроченной церебральной ишемией (ОЦИ) (Helbok et al., 2015). Kuramatsu et al. (2015) сообщили, что поддержание МГ в среднем в течение 7 дней может привести к уменьшению вазоспазма и пиковой скорости, при этом относительный риск уменьшается на 43% у пациентов с САК низкой степени тяжести. Однако тяжелые побочные явления, связанные с длительной системной гипотермией, возникли у 21% пациентов, а 6,5% из них умерли от мультиорганной и дыхательной недостаточности (Seule et al., 2009). Основываясь на указанных результатах, мы выбрали поддержание МГ в течение 5 дней, включая период ранней ЧМТ и восстановления ВЧД и маркеров воспаления. Мы приняли меры, чтобы избежать неблагоприятных событий, и поддерживали МГ в течение 7 дней.
Наше исследование показало, что поддержание МГ в течение 5 дней не вызывало серьезных побочных эффектов по сравнению с пациентами без ранней и длительной МГ. Однако дрожь вызывала беспокойство на этапах индукции и повторного согревания, хотя мы использовали седативные препараты и нейромышечные блокаторы, чтобы справиться с этими осложнениями. Дрожь является нормальной физиологической реакцией на терапевтическую гипотермию. Более того, дрожь сама по себе может снизить эффективность терапевтической гипотермии за счет увеличения фактической скорости метаболизма и потребления кислорода (Logan et al., 2011).
Таким образом, необходимо правильно лечить дрожь, чтобы максимизировать пользу терапевтической гипотермии у пациентов с САК высокой степени тяжести. Согласно Kimberger et al. (2007) сочетание меперидина и согревания кожи может эффективно снизить порог дрожи. Будущие исследования должны изучить, может ли ранняя и длительная МГ эффективно лечить дрожь у пациентов с САГ низкой степени тяжести с использованием фармакологических и нефармакологических протоколов.
Данное исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, все включенные в исследование пациенты прошли эмболизацию. В клинической практике трудно провести МГ в течение 8 часов после начала САК из-за времени, необходимого для хирургического клипирования. Соответственно, результаты данного исследования могут быть не воспроизводимы у пациентов с САК тяжелой степени, которым было проведено хирургическое клипирование. Во-вторых, мы проводили МГ с использованием поверхностных охлаждающих одеял, подключенных к аппарату гипер/гипотермии Medi-Therm III MTA6900.
Хотя не было обнаружено существенных различий в достижении целевой температуры между стандартными одеялами, пакетами со льдом и Arctic Sun® (Medivance Corp., Louisville, CO, USA), Arctic Sun охлаждал пациентов быстрее, чем стандартные охлаждающие одеяла (Heard et al., 2010). Известно, что Arctic Sun имеет более высокую скорость потока холодной жидкости и точную систему контроля температуры с обратной связью (Heard et al., 2010). Таким образом, он, вероятно, будет более эффективным в управлении ранней и длительной МГ у пациентов с САК. В-третьих, в данном исследовании приняли участие пациенты с САК из двух учреждений. Неврологические исходы у пациентов с САК различались как в разных учреждениях, так и в разных странах.
Кроме того, характеристики пациентов и сроки лечения САК несколько отличались в разных учреждениях (Dijkland et al., 2019). Поэтому в будущем необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование, охватывающее большое количество пациентов. В частности, в случае многоцентровых исследований необходим строгий контроль факторов (например, седации, артериального давления и повышенного ВЧД), которые могут повлиять на результаты лечения, с помощью общего протокола (Alotaibi et al., 2017; Darkwah Oppong et al., 2022). Необходимо проанализировать неблагоприятные события, сопровождающие МГ, включая фазу повторного согревания и период гипотермии (см. приложенные Дополнительные таблицы S1 и S2).
Заключение
Данное пилотное исследование подтвердило возможность терапевтического эффекта ранней и длительной МГ у пациентов с САГ слабой степени тяжести. Для подтверждения наших результатов в будущем необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование с большим количеством пациентов.
Авторы:
Jong-Kook Rhim, Jeong Jin Park, Heungcheol Kim, and Jin Pyeong Jeon
С оригиналом статьи можно ознакомиться по ссылке: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/ther.2022.0013